Nəzərə almaq vacibdir ki, tagmokitug bir Treg tükəndirici agent kimi mexaniki olaraq kimyaterapiya və ya ADC -lər kimi başqa bir cavab dərəcəsi agenti kimi deyil, müxtəlif aktiv agentlərlə cavabın həm dərinliyini, həm də davamlılığını potensial olaraq məhdudlaşdıran əyləci, yəni Treg -ləri aradan qaldıran üfüqi şəkildə davamlılıq təmin edən bir qat kimi yerləşdirilib. Bu, birbaşa bizim tagmokitug inkişaf proqramımıza tərcümə olunur ki, bu da, birincisi, bir sıra xərçəng növlərində və müxtəlif terapiya xətlərində Treg tükənməsini cavab və müddət üçün qiymətləndirmək üçün rasional elmi çərçivəni təmsil edir. İkincisi, Treg tükənməsinin hansı kombinasiyalarla və hansı terapiya xətlərində ən yaxşı şəkildə yerləşdirildiyi barədə məlumat vermək və uzunmüddətli sağ qalma faydası üçün ən yaxşı xəstələri, əsas təsdiq meyarlarını müəyyən etmək üçün qəsdən qurulmuşdur. Və ən əsası, Treg tükənməsinin immunitet konteksti, T hüceyrələri və effektivlik üçün zəruri olan digər faktorlarla əlaqəsini aydınlaşdırmaqdır. Biomarkerlər və immunitet kontekst faktorları ilə cavab müddəti arasındakı əlaqəni anlamaq, kontekst üçün və gələcək inkişaf üçün istiqamət vermək üçün möhkəm bir biomarker proqramı tələb edir. Bizdə bu mövcuddur və bu məlumatları təhlil etmə prosesindəyik. İmmunitet müqavimətimizin sağ qalma və klinik faydanın müddətinə diqqəti casdozokitug proqramına və toripalimab və bevacizumab ilə birlikdə davam edən birinci xətt HCC tədqiqatına da tərcümə olunur ki, bu da əvvəlki casdozokitug tədqiqatından sonra gəlir və sağ qalmanın yaxşılaşdığını və güclü tam cavab məlumatlarını nümayiş etdirmişdir. Lakin həm cavabın müddətinin, həm də dərinliyinin bir neçə ay çəkdiyini qeyd etmək lazımdır. Yenə də, bizdə müvafiq biomarker proqramı mövcuddur və CADILYZE tədqiqatı tamamilə qeydiyyatdan keçdiyi üçün bu məlumatları təhlil etmə prosesindəyik. Biz bunu sizə son zəngimizdə öncədən göstərmişdik. Və bu gün, bu zəngdə, Baş Elmi və İnkişaf Direktorumuz Dr. Lavallee , TIRI , yəni bizim şiş immunitet tənzimləyici indeksimizi Tagmokitug tədqiqatlarımız kontekstində daha ətraflı müzakirə edəcəkdir. Theresa -dan sonra Baş Kommersiya Direktorumuz Sameer Goregaoker LOQTORZI biznesini nəzərdən keçirəcək; və Baş Maliyyə Direktorumuz Bryan McMichael sizə rüblük əməliyyat nəticələrimiz, nağd pul və balans hesabatımız haqqında bəzi məlumatlar verəcək. Lakin əvvəlcə, klinik tədqiqatlardan əldə olunan yeni məlumatlar haqqında sizə yeniləmə vermək üçün sözü Baş Tibb Direktorumuz Dr. Dias -a vermək istərdim. Rosh ? Rosh Dias : Təşəkkür edirəm, Denny . Məmnuniyyətlə bildirirəm ki, tədqiqatlarımızın 3-ü tam qeydiyyatı başa çatdırıb və mən yeni məlumat dəstləri haqqında bəzi ilkin məlumatlar verə bilərəm. Birinci xətt HCC -dəki CADILYZE tədqiqatımız artıq tamamilə qeydiyyatdan keçməklə yanaşı, həm baş və boyun skuamöz hüceyrəli, həm də kolorektal xərçəngdəki TAGMO kohortlarımız da artıq tamamilə qeydiyyatdan keçib. Lakin digər kohortlar hələ xəstə qeydiyyatını başa çatdırmayıb. Bunu nəzərə almaq vacibdir, çünki klinik proqramımız üçün ilkin məlumat oxunuşlarına yaxınlaşdıqca, məlumat vaxtının 2 əsas müəyyənedicisi tədqiqatdakı xəstələrin sayı və fəaliyyətin mənalı bir göstəricisini təmin etmək üçün tələb oluna biləcək skanların sayı olacaq. Cavab haqqında məlumat verməklə yanaşı, kifayət qədər skanların olması həm cavab, həm də stabil xəstəlik üçün fəaliyyətin davamlılığı haqqında dəyərli məlumatlar verir. Bu, xüsusilə vacibdir, çünki IO ilə faydanın çoxu əyrinin quyruğunu uzatmaqda, yəni fəaliyyətin davamlılığında müşahidə edilmişdir. Bizdə 2 aktiv protokol var və birini yaxın bir neçə ayda başlatmaq niyyətindəyik və icazə verin, hər bir boru kəməri proqramını növbə ilə nəzərdən keçirim, əvvəlcə tagmokitug üçün TREGCHECK proqramı, bizim yüksək selektiv CCR8 sitolitik antikorumuzla başlayaraq. İlk protokolumuz baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinomada TAGMO -nu araşdırır. Bu, ikinci xətt baş və boyun skuamöz hüceyrəli populyasiyasında TORI ilə birlikdə TAGMO -nun 2 dozasını araşdıran 40 xəstəlik bir tədqiqatdır, PD-1 müqavimətini ikinci xətt populyasiyasında geri qaytara bilib-bilməyəcəyimiz barədə çox spesifik bir sual qoyur. Qeyd edildiyi kimi, məmnuniyyətlə bildirirəm ki, bu, artıq tamamilə qeydiyyatdan keçib. Tədqiqat, keçən il AACR -də əvvəllər bildirdiyimiz əvvəlki məlumatlara əsaslanır ki, bu eyni tədqiqatın əvvəlki mərhələlərində TAGMO monoterapiyası ilə aydın şiş remodelləşməsini və TAGMO və TORI kombinasiyasını alan 7 xəstədən HPV -müsbət baş və boyun skuamöz hüceyrəli dördüncü xətt xəstəsində qismən cavabı nümayiş etdirdik. Davam edən tədqiqatda hələ rəsmi məlumat təmizlənməsini tətikləyəcək kifayət qədər məlumat yetkinliyinə çatan xəstə sayı yoxdur, lakin mən xəstələrin bir alt qrupundan əldə olunan yeni məlumatlara əsaslanaraq aşağıdakı yüksək səviyyəli şərhləri verə bilərəm. Birincisi, TAGMO və TORI kombinasiyası indiyə qədər məqbul və idarə oluna bilən təhlükəsizlik profilini göstərmişdir. İkincisi, biz baş və boyun populyasiyasında ikinci xətt PD-1 müqavimətinin müalicəsi üçün TORI -yə TAGMO əlavə edilməsinin cavab dərəcəsi və müalicə müddəti baxımından fəaliyyət göstərdiyinə dair dəlillər görmüşük. Xüsusilə, ilkin şiş nümunələrinin təhlillərimizdə, nümunələrin erkən partiyalarından əldə olunan ilkin məlumatlar xəstə faydasını zənginləşdirən bir immunitet kontekstinin ola biləcəyini göstərir. Uyğun biomarker məlumatları olan xəstələrin alt qrupunda əldə etdiyimiz məlumatların kiçik nümunə ölçüsünə əsaslanaraq, biz HPV -müsbət xəstələrdə, yəni əhəmiyyətli qarşılanmamış tibbi ehtiyacın olduğu bir sahədə və daha yüksək şiş immunitet tənzimləyici indeksi və ya TIRI balı olan xəstələrdə daha böyük fəaliyyət görürük ki, bu barədə Theresa bir azdan ətraflı danışacaq. Bu ilkin müşahidələrin hələ tam yetkin olmayan məlumatlara əsaslandığı və ən əsası, hələ rəsmi olaraq təmizlənməmiş və buna görə də dəyişikliyə məruz qala biləcək məlumatlara əsaslandığı vacib xəbərdarlığı ilə. Əgər bu tendensiyalar məlumatların daha da yetkinləşməsi ilə davam edərsə, bu, baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinomada [qeyri-müəyyən] strategiyasını dəstəkləyə bilər. Mən yaxın aylarda məlumatların daha da yetkinləşməsini, o cümlədən qalan biomarker nümunələrinin təhlilini gözləyirəm və mövcud proqnozlar göstərir ki, oktyabr ayında rəsmi açıqlama vermək üçün bütün xəstələrin kifayət qədər izləmə və biomarker təhlilləri aparılmış olacaq. İkinci protokolumuza keçək, bu da TAGMO -nu seçilmiş GI xərçənglərində araşdırır. Kohort A, ikinci xətt yuxarı GI adeno populyasiyasıdır, o cümlədən mədə adenokarsinoması, qida borusu adenokarsinoması və GEJ xərçəngləri 40 xəstə ilə, yenə də TORI ilə birlikdə TAGMO -nun 2 dozasını əhatə edir. Qeydiyyatı başa çatdırmağa yaxınlaşsaq da, hələ bunu etməmişik və buna görə də bu kohort haqqında daha ətraflı şərhlər vermək üçün hələ tezdir. Proqnozlarımıza görə, yaxın aylarda bütün xəstələrin kifayət qədər skanları olacağını gözləyirik və buna görə də bu ilin sonlarında məlumatları bildirmək imkanını gözləyirik. Kohort B və C, müvafiq olaraq ikinci xətt və birinci xətt qida borusu skuamöz hüceyrəli karsinomasında TAGMO-TORI kombinasiyasını araşdırır. Hər iki kohortda qeydiyyat davam edir. İkinci xətt kohortu 20 xəstəni ikili kombinasiya ilə araşdırır və birinci xətt kohortu ikiliyə kimyaterapiyanı da əlavə edir, 12 xəstəlik bir təhlükəsizlik kohortu kimi. İndiyə qədər məqbul və idarə oluna bilən təhlükəsizlik profilini görmüşük. Kohort D, kolorektal karsinomada TAGMO -nu TORI ilə birlikdə 20 xəstə ilə dördüncü xətt plus MSS populyasiyasında, ilkin olaraq qaraciyər metastazları olmayanlara diqqət yetirərək və potensial əlavə 21 xəstəyə və həmçinin qaraciyər metastazları olan populyasiyaya genişləndirmək niyyəti ilə qiymətləndirir. Çox məmnuniyyətlə bildirirəm ki, başlamaq üçün sonuncu kohort olmasına baxmayaraq, ilkin 20 xəstənin qeydiyyatını başa çatdırmışıq ki, bu da həqiqətən kolorektal karsinomada qarşılanmamış tibbi ehtiyacın aydın bir tanınmasıdır. Mövcud proqnozlar göstərir ki, bütün 20 xəstənin yaxın bir neçə ayda kifayət qədər skanları olmalıdır və buna görə də ilkin məlumatların bu ilin sonlarında əldə olunmasını gözləməyə davam edirik. Nəhayət, TAGMO kombinasiyalarını yeni agentlərlə yerləşdirmək üçün nəzərdə tutulmuş üçüncü protokol, payızda ilk kohortu ilə, yəni metastatik kastrasiyaya davamlı prostat xərçəngində J&J -nin T-hüceyrə nişançısı olan Pasritamig ilə birlikdə TAGMO ilə başlamaq üçün plan üzrə davam edir. Casdozo ilə hepatosellüler karsinomada yekunlaşdıraq. Bu, birinci xətt HCC populyasiyasında Casdozo-TORI-bev kombinasiyasını araşdıran 72 xəstəlik bir tədqiqatdır və 3 şeyi əldə etmək üçün nəzərdə tutulmuşdur: komponentin töhfəsini və Project Optimus -u dəstəkləyən məlumatlar və əlbəttə ki, effektivlik və təhlükəsizliyi daha da xarakterizə etmək. Xatırladaq ki, bu, Casdozo -nun mövcud standart müalicəyə, atezo və bev -ə əlavə edildiyi əvvəlki tədqiqatdan əldə olunan həvəsləndirici məlumatlara əsaslanır. Mart ayında qeydiyyatın başa çatmasına baxmayaraq, hazırda xəstələrin yalnız təxminən 50%-i 3 skan keçirmişdir. Beləliklə, biz hələ rəsmi təhlili tətikləyəcək kifayət qədər məlumat yetkinliyinə çatmamışıq. Bundan əlavə, ctDNA və ilkin IL-27 səviyyələrinin toplanması və təhlili hələ də davam edir. Bunu nəzərə alaraq, bu ilin Q4 -də ilkin məlumatların əldə olunmasını gözləyirik. Bununla da, sözü Theresa -ya verirəm. Theresa ? Theresa Lavallee : Təşəkkür edirəm, Rosh . Günortanız xeyir. Rosh -un TREGCHECK tədqiqatı haqqında qeyd etdiklərini daha da genişləndirmək üçün, PD-1 inhibitor terapiyasına müqavimət göstərən baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinoması olan xəstələrin bir alt qrupundan əldə olunan erkən məlumatlar göstərdi ki, TAGMO PD-1 inhibitorunun xərçəng əleyhinə fəaliyyətini bərpa edə bilər. Və bu siqnal, şiş immunitet tənzimləyici indeksi və ya TIRI balı aşkar edildikdə zənginləşə bilər. Biz TREGCHECK klinik inkişaf proqramımızı qəsdən və xəstələrin Tagmokitug müalicəsindən faydalanacağı ən yaxşı immunitet kontekstini müəyyən etmək üçün nəzərdə tutulmuş bir proqram kimi təsvir etmişik. Niyə bunun vacib olduğunu düşünürük? Çünki PD-1 dərmanlarının uğuruna töhfə verdiyi sübut edilmişdir. Şiş PD-L1 ifadəsinin PD-1 və PD-L1 hədəfli antikorlardan faydalanacaq xəstələri zənginləşdirmək üçün tələb oluna biləcəyi yaxşı başa düşülür. Bunun səbəbi, müalicənin şişdə immunitet cavabını nə vaxt canlandıra biləcəyi üçün immunitet kontekstini müəyyən etməsidir. Müalicə üçün tələb olunan PD-L1 ifadəsinin səviyyəsi şiş növləri arasında 1, 10, 20, 50-dən yuxarı bir baldan fərqlənir və həmçinin müalicənin monoterapiya və ya kombinasiya müalicəsi olmasından asılı olaraq dəyişir. TIRI balını tagmokitug və toripalimab ilə müalicə etmək üçün PD-1 müqavimətli sahədə xəstələri zənginləşdirən bir şiş immunitet tənzimləyici indeksi kimi müəyyən etmək məlumatlandırıcı potensiala malikdir. HPV -müsbət şişlərdə daha yüksək TIRI balı müşahidə etdiyimizi görmək qənaətbəxşdir. Və xəstələrin bir alt qrupunda aparılan aralıq təhlildə, şişləri HPV -müsbət olan baş və boyun xərçəngi xəstələrində klinik fayda dərəcəsinin yaxşılaşdığını görürük. Vurğulamalıyıq ki, bu, erkən məlumatlardır və indiyə qədər saylar az olmaqla yanaşı, bu təhlil də retrospektivdir. Lakin, hədəf CCR8 -müsbət Treg -lərlə əlaqəli olduğunu nəzərə alaraq, biz həvəslənirik və inkişaf strategiyalarını nəzərdən keçirərkən bu məlumatlar üzərində qurmağa diqqət yetiririk. Xüsusilə, HPV -müsbət baş və boyun xərçəngi, artan insident və məhdud müalicə seçimləri ilə yüksək qarşılanmamış tibbi ehtiyacdır. İndi araşdıracağımız sual, eyni TIRI balının digər şiş növlərində və ya kimyaterapiya ilə və ya kimyaterapiyasız birinci xətt şəraitində klinik faydanı zənginləşdirib-zənginləşdirməyəcəyidir. Yuxarıda qeyd etdiyim kimi, klinik inkişaf proqramımızın əsas diqqəti immunitet kontekstini və biomarker zənginləşdirmə imkanlarını qiymətləndirməkdir. Və ikinci məqsəd, hansı kombinasiyaların dözümlü olduğunu və tagmokitug ilə birlikdə fəaliyyəti əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığını araşdırmaqdır. Biz tagmokitug və toripalimab -ın dözümlü olduğunu göstərməyə davam edirik. Yaxın aylarda tam kimyaterapiya kohortu haqqında məlumat verəcəyik və əlavə olaraq, T-hüceyrə nişançısı olan Pasritamig ilə tədqiqata başladığımızda yeni bir kombinasiyaya genişlənəcəyik. N