Casdatifan -ın üstün profilinə və inkişaf strategiyamıza əsaslanaraq, biz cas -ın clear cell RCC -də bütün xəstələr üçün bütün müalicə xətlərində əsas terapiya olacağını gözləyirik və inkişaf proqramımızı sürətlə genişləndirərək bu imkanı maksimum dərəcədə artırırıq. Merck -in LITESPARK-012 tədqiqatının son uğursuzluğu ilə cas -ın artıq ilkin müalicə sahəsində rəqibi yoxdur. Və artıq davam edən inkişaf planımız, bu şəraitdə ilk və yeganə HIF-2-alfa inhibitoru olaraq cas üçün hazırda parçalanmış ilkin müalicə bazarını birləşdirmək üçün aydın bir yol yaradır. Biz ilkin müalicələr üçün izləyəcəyimiz əsas kombinasiya rejimlərini dəstəkləmək üçün ARC-20 platforma tədqiqatımızdan əlavə əməkdaşlıq tədqiqatlarından istifadə edirik. Biz bu sahədə ilk ilkin Faz III tədqiqatımızı müzakirə etmək üçün FDA ilə görüş keçirdik. Biz bunu PEAK-20 adlandırırıq və 2026-cı ilin sonuna qədər bu qeydiyyat sınağına başlamaq üçün plan üzrə irəliləyirik. İnkişaf proqramı boyunca casdatifan bir neçə fərqli kombinasiyada bütün terapiya xətlərində qiymətləndirilir. Biz bunu tərəfdaşlıqlar, daha dəqiq desək, klinik əməkdaşlıqlar təmin etməklə həm kapital, həm də resurs baxımından səmərəli şəkildə edirik və bunların hamısı bizə casdatifan proqramına tam hüquqları saxlamağa imkan verir. Biz HIF-2-alfa inhibitoru ilə əlaqəli əməkdaşlıqlar üçün seçilən tərəfdaş olduğumuza inanırıq. Bu, ən ağıllı mexaniki kombinasiyaların və şəraitlərin araşdırılmasına imkan verir. Unutmayın ki, belzutifan hər kəs üçün asanlıqla əlçatandır. Başqalarının casdatifan ilə birləşmək istəməsinin təsadüf olduğuna inanmırıq. Son 2 ayda bir neçə yeni klinik sınaq əməkdaşlığına başlamışıq. İyun ayında BMS ilə cas -ı ilkin müalicə şəraitində onların bispesifik anti- PD-L1/VEGF anticisimi olan pumita ilə birlikdə qiymətləndirmək üçün əməkdaşlıq elan etdik. İyul ayında Summit Therapeutics ilə cas -ı onların bispesifik anti- PD-1/VEGF anticisimi olan ivo ilə birlikdə qiymətləndirmək üçün əməkdaşlıq elan etdik. Arcus bu tədqiqatı ARC-20 -nin bir hissəsi olaraq ilkin kohortda aparacaq. Bu, cas -ı ilkin müalicədə anti- PD-1/VEGF bispesifik ilə qiymətləndirmək üçün həyata keçirdiyimiz üç əməkdaşlıqdan ikincisidir. Beləliklə, vurğulamaq istərdim ki, bizdə anti- PD-1/VEGF anticisimləri ilə üç əməkdaşlıq var. Bundan əlavə, iyul ayında AVEO ilə də əməkdaşlıq elan etdik ki, burada cas -ı inkişaf etmiş belzutifan təcrübəsi olan xəstələrdə tivo ilə birləşdirəcəyik. Bu tədqiqat həmçinin HIF-2 inhibitoru təcrübəsi olan, həm də HIF-2 inhibitoru -na məruz qalmamış xəstələrdə cas-tivo -nu qiymətləndirəcək planlaşdırılmış gec-xətt qeydiyyat tədqiqatımıza imkan verəcək. İndi isə, casdatifan üçün hərtərəfli inkişaf strategiyamızı təsvir etmək üçün bir neçə dəqiqə sərf edim. Bu mövzunu təqdim edərkən vacib bir məqamı vurğulamaq istərdim. Casdatifan -ın clear cell RCC müalicə paradiqmasını tamamilə dəyişdirəcəyinə inansaq da, strategiyamız mövcud müalicə paradiqması ilə tamamilə uyğundur. Biz sadəcə olaraq, yalnız casdatifan -ın özünəməxsus profili ilə təklif edə biləcəyi HIF-2-alfa inhibitoru ilə gücləndirilmiş seçimlər təmin edəcək bir çərçivə yaradırıq, əsasən həm həkimlər, həm də xəstələr tərəfindən üstünlük verilən ən yaxşı mövcud rejimlərin üzərinə əlavə edirik. Beləliklə, ilkin müalicədə, seçilmiş kombinasiya tərəfdaşından asılı olmayaraq, cas -ı əsas dərman edəcək bir neçə seçim inkişaf etdirməyi planlaşdırırıq. Strategiyamız, bütün növ clear cell RCC xəstələri üçün üstünlük verilən müalicə yanaşmasına uyğun olaraq, HIF-2-alfa inhibitoru ilə gücləndirilmiş rejim ilə həkimlərə çeviklik təmin etmək üçün nəzərdə tutulmuşdur. Belzutifan -ın son ilkin müalicə uğursuzluğu ilə, casdatifan bu xəstələr üçün mövcud olan ilk HIF-2-alfa inhibitoru olaraq hazırda parçalanmış ilkin müalicə şəraitində ümumi məxrəcə çevrilmək üçün aydın yollara malikdir. Casdatifan əsaslı TKI -yə qənaət edən IO/IO rejimi bizim ilkin müalicə strategiyamızın təməlidir. Bu, təxminən 20% ilkin proqressiya dərəcəsi olan ipi plus nivo -nun əsas məhdudiyyətini aradan qaldırmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. Hal-hazırda, ipi-nivo ən çox istifadə olunan ilkin müalicə rejimidir, bazar payı təxminən 30%-dir. Və biz inanırıq ki, cas bunu 50% və ya daha çox artırmaq potensialına malikdir. Biz həmçinin həmişə TKI -yə üstünlük verəcək həkimlər seqmenti üçün, xüsusilə sürətlə böyüyən böyük şişləri olan xəstələr üçün cas əsaslı TKI -ni əhatə edən ilkin müalicə rejimi inkişaf etdirməyi planlaşdırırıq. Bu şəraitdə tərəfdaş TKI -miz axitinib olacaq, effektiv ilkin TKI kimi yaxşı qurulmuşdur və çox vacibi, uzunmüddətli müalicə strategiyası üzrə cabo və tivo daxil olmaqla sonrakı rejimlərlə yaxşı uyğunlaşır. Unutmamalısınız ki, resept yazma qərarları qəbul edərkən, həkimlər xəstələrə potensial olaraq 10 və ya daha çox il sağ qalma müddəti vermək üçün bir neçə TKI -ni necə ardıcıllıqla istifadə edəcəklərini nəzərə alırlar. Beləliklə, kombinasiya seçimləri boşluqda seçilmir. Nəhayət, ilkin müalicədə, əvvəllər qeyd etdiyim kimi, BMS və Summit daxil olmaqla tərəfdaşlıqlarımızdan istifadə edərək casdatifan -ı üç fərqli yeni anti- PD-1/VEGF anticisimləri ilə birlikdə qiymətləndiririk. Biz inanırıq ki, anti- PD-1/VEGF bispesifikləri böyrək xərçənginin müalicəsində getdikcə daha vacib rol oynaya bilər. Həm PD-1 , həm də VEGF yolları xəstəliyin proqressiyasında amillərdir və həm erkən müalicə effekti, həm də davamlı şişin yatırılmasını təmin etmək üçün onları casdatifan kimi güclü HIF-2-alfa inhibitoru ilə birləşdirmək üçün güclü bioloji əsas var. Bu bispesifik faydalılıq sinfinin clear cell RCC -də əsası hər hansı bir şəraitdə olduğu qədər güclüdür. Və kombinasiya TKI -nin əsas biologiyasını hələ də özündə birləşdirən, lakin TKI sinfinin zəif seçiciliyi ilə əlaqəli yüklər olmadan TKI -yə qənaət edən bir rejim təmin edə bilər. İkinci xəttdə, cas plus cabo mövcud ikinci xətt standart müalicəsinə əsaslanmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. Bu kombinasiya indi Faz III PEAK-1 sınağımızla qeydiyyat sınağından keçir. Cabo bu şəraitdə ən çox təyin olunan TKI monoterapiyasıdır. Bu, həkimlərin üstünlük verdiyi və Merck tərəfindən satılan belzutifan kombinasiya tərəfdaşı lenvatinib -ə nisbətən daha yaxşı toksiklik profilinin tanınması ilə AE -ləri idarə etməkdə ən böyük təcrübəyə malik olduğu TKI -dir. Lenva -nın toksiklik profili daha yüksək ürək-damar toksiklik dərəcələri ilə yaxşı sənədləşdirilmişdir. Xüsusilə, LITESPARK-011 -də, bütün dərəcəli ürək disfunksiyası belz-lenva üçün 7%, cabo üçün isə yalnız 1% idi. Dərəcə 3 və ya daha yüksək ürək disfunksiyası belz-lenva üçün 5%, cabo üçün isə 0.5% idi. Bu, böyük bir fərqdir. Bu, on qat fərqdir. Unutmayın ki, bu məlumatlar randomizə edilmiş bir tədqiqatdan birbaşa müqayisədir. Cas -ın belz -ə nisbətən üstün effektivlik profili və cabo -nun lenva -ya nisbətən tolerantlıq üstünlükləri ilə, biz cas plus cabo -nun həm effektivlik, həm də təhlükəsizliyə əsaslanaraq ikinci xəttdə üstünlük verilən HIF-2-alfa kombinasiyası olacağını gözləyirik. Nəhayət, AVEO ilə əməkdaşlığımızın elanı ilə, biz casdatifan plus tivo -nu ikinci xətt plus clear cell RCC -də, o cümlədən belzutifan təcrübəsi olan xəstələrdə inkişaf etdiririk. Qeyd etdiyim kimi, bu, həm HIF-2-alfa inhibitoru təcrübəsi olan, həm də naiv xəstələrdə qeydiyyat sınağından əvvəl olacaq. Oktyabr ayında keçiriləcək investor tədbirində biz casdatifan üçün əsas ARC-20 məlumatlarını paylaşacağıq. Bunlar birinci, ikinci və gec-xətt şəraitində olacaq. Bu məlumatlar cas -ın müalicə paradiqması boyunca xəstələrə fayda vermək potensialını nümayiş etdirəcək hərtərəfli bir mənzərə təqdim edəcək. Bu, 200-dən çox xəstədən alınan məlumatlar daxil olmaqla böyük və hərtərəfli bir məlumat dəsti olacaq. Richard xüsusi məlumatlar haqqında daha ətraflı danışacaq, lakin mən casdatifan ilə müxtəlif şəraitlərdə xəstə nəticələri haqqında düşünmək üçün bəzi elmi kontekst və çərçivə təqdim etmək istərdim. Bu kontekstdə, cas üçün hərtərəfli inkişaf strategiyamızı həyata keçirməklə yanaşı, biz HIF-2-alfa sahəsində ən yüksək keyfiyyətli tədqiqatların inkişafına, xüsusilə inkişaf proqramına birbaşa təsir edən translyasiya tədqiqatlarına sadiq qalmışıq. Vurğulamaq istərdim ki, bu iş, casdatifan proqramının bütün cəbhələrdə əlaməti olaraq, ezoterik deyil, əslində molekulun keyfiyyəti və profili, eləcə də inkişaf strategiyamızın əsasını təşkil edir. Casdatifan və HIF-2-alfa biologiyası üzrə ilkin işimiz keçən ay Nature jurnalında dərc olundu. Əlyazma dərman kəşfi, bioinformatika, translyasiya və klinik qruplarımız tərəfindən aparılan müstəsna elmi tədqiqatları təsvir edir və akademik icmadan bir sıra klinik əməkdaşlarımızı əhatə edir. Bu, HIF-2-alfa inhibitoru alan xəstələrdən alınan klinik nəticələri əlaqəli şiş biologiyasındakı periferik biomarker dəyişiklikləri ilə hərtərəfli əlaqələndirən ilk tədqiqatdır. Tədqiqat göstərdi ki, clear cell RCC xəstələrində casdatifan monoterapiyası ilə HIF-2-alfa inhibisyonu eritropoietinin dərin və davamlı yatırılmasına səbəb oldu və bu yatırılmanın dərinliyi daha yüksək cavab dərəcələri və daha uzun proqressiyasız sağ qalma ilə əlaqəli idi. Eritropoietin, və ya EPO , istehsalının yatırılması yaxşıdır. Bu, müsbət nəticələrlə əlaqəlidir. Bu, tədqiqat qrupumuzun HIF-2-alfa biologiyası və onun böyrək xərçəngində xəstə nəticələri ilə əlaqəsini hərtərəfli başa düşmək üçün əldə etdiyi irəliləyişlərdən yalnız bir nümunədir. Yaxşı. İndi isə vacib hissə, perspektivli düşüncə. Biz həmçinin əvvəlki terapiyalara məruz qalmanın klinik nəticələrə necə təsir edə biləcəyini araşdırırıq. Məsələn -- icazə verin bunu hamısını birləşdirim. Məsələn, məlumdur ki, təəccüblü deyil ki, RCC -də əvvəlki TKI -yə məruz qalma sonrakı terapiya xətlərində TKI ilə müalicə olunan xəstələr üçün daha pis nəticələrə gətirib çıxarır. Buna görə də, ilkin müalicədə TKI alan xəstələr hazırda ikinci xəttdə və ondan sonra ən çox təyin olunan TKI monoterapiyaları tərəfindən kifayət qədər xidmət almırlar. Eyni zamanda, TKI -yə məruz qalmanın HIF-2-alfa aktivliyinin yuxarı tənzimlənməsinə səbəb olduğu göstərilmişdir. Biz bunu korporativ təqdimatımızın 31-ci slaydında göstərmişik. Beləliklə, icazə verin bunu təkrarlayım. Daha çox TKI -yə məruz qalmanın HIF-2-alfa aktivliyinin yuxarı tənzimlənməsinə səbəb olduğu göstərilmişdir. İndi geri qayıtmaq istədiyim bir məqam. Nature məqaləmizdə biz yüksək HIF-2-alfa aktivliyinin casdatifan ilə müalicə olunan xəstələrdə yaxşılaşdırılmış PFS ilə əlaqəli olduğunu aydınlaşdırdıq. Lakin, maraqlıdır ki, Merck tərəfindən bildirilən altqrup xəstə analizləri göstərdi ki, LITESPARK-005 və ya LITESPARK-013 -də belzutifan ilə müalicə olunan xəstələrdə effektivlik nəticəsi əvvəlki TKI terapiyalarının sayı ilə tərs əlaqəli idi. Yəni, daha çox əvvəlki TKI terapiyaları belzutifan ilə daha pis nəticələrə gətirib çıxardı. Bunun əksinə olaraq, sizə deyə bilərəm ki, gec-xətt casdatifan monoterapiya kohortumuzun analizlərində, yəni 120 xəstədə, bu tərs əlaqəni göstərmirik. Buna görə də inanırıq ki, casdatifan ilə daha möhkəm və əslində daha davamlı HIF-2-alfa inhibisyonu əvvəlki TKI -yə məruz qalmış xəstələr üçün daha yaxşı nəticələr verə bilər. Və bu, məlumat dəstlərimizdə analiz edəcəyimiz parametrlərdən biri olacaq və payızda keçiriləcək investor tədbirində bu mövzu üzrə analizimiz haqqında daha çox danışacağıq. İndi bir az keçid. Tədqiqata sadiqliyimiz şirkətimizin qurulduğu gündən bəri əsasını təşkil edir və nisbətən minimal kapital qoyuluşuna baxmayaraq, immunologiya sahəsindəki paralel işimiz bizə zəngin proqram portfelini qurmağa imkan vermişdir. Bəlkə də sənayedə yüksək keyfiyyətli molekulların ən geniş və dərin erkən portfellərindən biridir. Bu proqramların hamısı son bir neçə ildə daxili olaraq yaradılmışdır və indi klinik inkişafa yaxınlaşır. Portfelimiz MRGPRX2 , TNF reseptor 1 , CCR6 , CD89 , STAT6 və CD40 liqand daxil olmaqla bir sıra təsdiqlənmiş və inkişaf etməkdə olan hədəfləri əhatə edir. Biz bu ay oral kiçik molekullu MRGPRX2 antaqonisti olan AB102 -nin insanlara dozalanmasına başlamağı gözləyirik. Bundan qısa müddət sonra oral a-oral a