Dəniz səviyyəsindən təxminən 4000 metr yüksəklikdə hava qəfildən oksigenini itirmir. Oksigen hələ də quru havanın təxminən 21%-ni təşkil edir. Dəyişən, oksigen molekullarını bir-birinə sıxan təzyiqdir. Nəticə, hər nəfəsdə daha az oksigen tədarükü olaraq, insanların sadəcə daha çətin nəfəs alaraq həll edə bilməyəcəyi fizioloji problem yaradır. Lakin Tibetlilər üçün təkamül qeyri-adi bir cavab tapmış kimi görünür və bu cavabın bir hissəsi nəsli kəsilmiş insan populyasiyasından gəlmiş ola bilər. İpucu, bədənin aşağı oksigenə reaksiyasında iştirak edən EPAS1 geninin yaxınlığında yerləşir. Tibet populyasiyaları bu gen ətrafında qeyri-adi yüksək tezlikdə fərqli bir DNT parçası daşıyır. Genetik sübutlar göstərir ki, bu haplotip, əsasən qədim qalıqların fraqmentləri və genomları vasitəsilə tanınan arxaik insan qrupu olan Denisovanlardan əldə edilmiş DNT-yə heyrətamiz dərəcədə bənzəyir. Əhəmiyyətli hekayə, Tibetlilərin xüsusi bir “hündürlük geni” miras alması deyil. Onlar təbii seçimin sonradan üstünlük verdiyi bir gen bölgəsinin müəyyən bir versiyasını miras aldılar. Denisovan DNT-si Tibetlilərə yüksək hündürlükdə super-geni necə verdi? Atmosferin əsas kimyası hündürlüklə heyrətamiz dərəcədə sabit qalır. Bir insan dəniz səviyyəsinə yaxın və ya Tibet Yaylasında yüksəkdə dayansa da, quru havanın təxminən beşdə biri oksigendir. Lakin yuxarıdakı havanın çəkisi azaldıqca atmosfer təzyiqi düşür. Bu o deməkdir ki, oksigenin qismən təzyiqi də düşür, bu da normalda oksigeni ağciyərlərdən qan dövranına aparan təzyiq qradiyentini azaldır. Aşağı hündürlükdən gələn bir insan üçün bədən tez reaksiya verir. Nəfəs alma daha dərin və ya daha sürətli olur və daha uzun müddətlərdə böyrəklər qırmızı qan hüceyrələrinin istehsalını stimullaşdıran siqnalları artırır. Daha çox qırmızı qan hüceyrəsi daha çox hemoqlobin deməkdir və daha çox hemoqlobin qan dövranı vasitəsilə oksigen daşımaq üçün daha böyük qabiliyyət deməkdir. Bu reaksiya faydalıdır, lakin onun bir qiyməti var, çünki həddindən artıq konsentrasiyalı qan daha qatı olur və ürək-damar sisteminə əlavə tələblər qoyur. Tibetlilər fərqli bir fizioloji yolla təkamül etdilər. Təxminən 4000 metr yüksəklikdə, bir çox Tibet dağlılarının And dağlılarına nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə aşağı hemoqlobin konsentrasiyaları var. Əvvəlki fizioloji tədqiqatlar göstərdi ki, Tibetli kişilər və qadınlar, oksigen təzyiqi daha aşağı olan hava ilə nəfəs almalarına baxmayaraq, dəniz səviyyəsində yaşayan insanlarla müqayisə oluna bilən hemoqlobin konsentrasiyalarına sahib ola bilərlər. Onların bədənləri hipoksiyanı görməzlikdən gəlmir. Onlar eritrositoza, yəni qırmızı qan hüceyrəsi kütləsinin genişlənməsinə o qədər də güvənmədən onu idarə edirlər. Bu fərq əhəmiyyətlidir, çünki sadəcə daha çox qırmızı qan hüceyrəsi istehsal etmək mükəmməl bir həll deyil. Daha çox hemoqlobin oksigen daşıma qabiliyyətini artıra bilər, lakin həddindən artıq eritrositoz qan qatılığını artıra və xroniki dağ xəstəliyinə və ürək-damar gərginliyinə səbəb ola bilər. Tibet adaptasiyası, hemoqlobinin həddindən artıq yüksəlməsindən qaçaraq, ventilyasiyaya, qan axınına və toxumalara oksigen çatdırılmasına daha çox diqqət yetirir. Oksigen çatışmazlığını hiss edən gen EPAS1 , hüceyrələrin oksigen mövcudluğunu aşkar etmək və ona cavab vermək üçün istifadə etdiyi mexanizmlərə aiddir. O, hipoksiya ilə induksiya olunan faktor 2-alfa, yəni HIF-2α kodlayır, bu da aşağı oksigenə cavabda iştirak edən genləri tənzimləməyə kömək edən bir transkripsiya faktorudur. Oksigen azaldıqda, bu molekulyar sistem eritropoietin siqnalizasiyası və qırmızı qan hüceyrəsi istehsalı daxil olmaqla proseslərə təsir edə bilər. Bu, EPAS1-i yüksək hündürlüyə uyğunlaşma üçün axtarış aparmaq üçün xüsusilə məntiqi bir yerə çevirir. Genom-geniş tədqiqatlar Tibetlilərdə EPAS1 bölgəsi ətrafında indiyə qədər bildirilən təbii seçimin ən güclü imzalarından birini tapdı. Bu bölgədəki variantlar həmçinin hemoqlobin konsentrasiyası ilə əlaqələndirilmişdir, bu da genetik siqnalı ölçülə bilən fizioloji xüsusiyyətlə əlaqələndirir. Lakin DNT-nin özündə daha qəribə bir ipucu gizlənmişdi. Tibet ardıcıllığı sadəcə qeyri-adi görünmürdü. O, arxaik görünürdü. Denisovanlardan genetik bir imza 2014-cü ildə tədqiqatçılar Tibetli və Han Çinli fərdlərdə EPAS1 ətrafındakı DNT-ni mövcud Denisovan genomu ilə müqayisə etdilər. Onlar Denisovan ardıcıllığına yaxından uyğun gələn fərqli bir Tibet haplotipi, yəni əlaqəli DNT variantları dəsti tapdılar. Onun qeyri-adi quruluşu və paylanması, ortaq bir qədim əcdaddan adi irsiyyəti qeyri-mümkün bir izahat etdi. Sübutlar bunun əvəzinə introgresiyaya, yəni populyasiyalar arasında çarpazlaşma yolu ilə DNT-nin hərəkətinə işarə edirdi. Bu tapıntı başqa bir səbəbdən diqqətəlayiq idi. Tibetlilərin bütün genomlarında qeyri-adi dərəcədə böyük miqdarda Denisovan əcdadı yoxdur. Okeaniyadakı bəzi populyasiyalar ümumilikdə xeyli daha çox Denisovan mənşəli DNT daşıyır. Lakin bu populyasiyalar müqayisə oluna bilən tezlikdə eyni Tibet EPAS1 haplotipini daşımırlar. Bu, əhəmiyyətli təkamül hadisəsinin sadəcə Denisovan əcdadına sahib olmaq olmadığını göstərir. Bu, ekstremal yüksək hündürlük şəraitində dəyərli olan müəyyən bir arxaik DNT seqmentinə sahib olmaq idi. Bu, adaptiv introgresiyanın mahiyyətidir. Çarpazlaşma bir populyasiyaya genetik variasiya gətirir və ətraf mühit bu variasiyanın bəzilərinin faydalı olub-olmadığını müəyyən edir. Əgər müəyyən bir miras qalmış ardıcıllıq sağ qalmağı və ya çoxalmanı yaxşılaşdırırsa, təbii seçim onun tezliyini nəsildən-nəslə artıra bilər. Buna görə də, qədim bir genetik töhfə, sıfırdan yeni bir mutasiyanın yaranmasına ehtiyac olmadan müasir bir təkamül üstünlüyünə çevrilə bilər. “ Denisovan geni ” təsviri çox sadədir. EPAS1-i Denisovan geni adlandırmaq cazibədardır, lakin bu təsvir biologiyanı səhv başa düşür. Müasir insanlar artıq EPAS1-ə sahibdirlər. Tibet adaptasiyası, gen ətrafında, çoxsaylı əlaqəli variantları ehtiva edən müəyyən bir haplotipi əhatə edir. Tibet populyasiyasında müəyyən edilmiş əsas variantlar əsasən kodlaşdırılmayanlardır, yəni onlar HIF-2α zülalının özünün amin turşusu ardıcıllığını dəyişdirmirlər. Onların əhəmiyyəti genin necə ifadə olunduğunun və ya işləndiyinin tənzimlənməsini əhatə edir. Tədqiqatçılar Tibetdə zənginləşmiş EPAS1 variasiyasının gen məhsulunun ifadəsini azaltdığını və ya işlənməsini dəyişdirdiyini irəli sürmüşlər. Eksperimental işlər azalmış EPAS1 ifadəsi və xroniki hipoksiyaya qarşı küt reaksiya ilə uyğun gələn fizioloji reaksiyalar bildirmişdir. Lakin arxaik haplotipi Tibet fenotipinə bağlayan dəqiq səbəbkar variantlar və tam molekulyar zəncir aktiv tədqiqat sahəsi olaraq qalır. Bu qeyri-müəyyənlik əhəmiyyətlidir. Populyasiya genetikası göstərə bilər ki, bir DNT seqmenti arxaik bir populyasiyadan miras alınmışdır və təbii seçim onu güclü şəkildə dəstəkləmişdir. Nəticədə yaranan fiziologiyaya görə hansı nukleotid dəyişikliklərinin məsul olduğunu dəqiq müəyyən etmək daha çətindir. Uzun miras qalmış bir haplotip bir çox variantı birlikdə daşıya bilər ki, bu da son səbəbkar mutasiyanı eksperimental olaraq təcrid etməyi çətinləşdirir. Niyə daha aşağı hemoqlobin əslində kömək edə bilər? Tibet strategiyası, oksigen çatdırılması sadə bir hemoqlobin tənliyi kimi deyil, bütöv bir sistem kimi baxıldıqda daha məntiqli olur. Oksigen ağciyərlərə daxil olmalı, qana keçməli, damarlar vasitəsilə dövr etməli və nəhayət toxumalara diffuziya etməlidir. Hemoqlobinin artırılması bu zənciri yaxşılaşdırmaq üçün yalnız bir yoldur. Tibetlilər həmçinin yüksək istirahət ventilyasiyası, ağciyər qan axınında fərqlər və skelet əzələsində yüksək kapilyar sıxlığı göstərirlər ki, bunların hamısı oksigenin bədəndə hərəkət etməsinə kömək edə bilər. Nitrik oksid də bu sistemə töhfə verə bilər. Tədqiqatlar Tibetlilərdə qan damarlarının genişlənməsini təşviq edə və qan dövranını yaxşılaşdıra bilən qeyri-adi yüksək səviyyədə nitrik oksid ilə əlaqəli birləşmələr tapmışdır. Nəticə, hər millilitr qana daha çox hemoqlobin yığmağa tamamilə bağlı olmayan fizioloji bir strategiyadır. Oksigen çatdırılması bunun əvəzinə qan dövranını və toxuma səviyyəsində mübadiləni daha səmərəli etməklə yaxşılaşdırıla bilər. Burada qeyd etməyə dəyər başqa bir gen var: EGLN1 . O, PHD2 adlı oksigen hiss edən bir fermenti kodlayır və həmçinin Tibet yüksək hündürlüyə uyğunlaşması ilə güclü şəkildə əlaqələndirilir. EGLN1-dəki variantlar, EPAS1 ətrafındakı variantlar kimi, daha aşağı hemoqlobin konsentrasiyaları ilə əlaqələndirilmişdir. Birlikdə, bu genlər Tibet hündürlüyə uyğunlaşmasını idarə edən tək bir genetik açar deyil, hipoksiya ilə induksiya olunan faktor yolunun daha geniş bir dəyişikliyinə işarə edir. Denisovan DNT-si nə vaxt faydalı oldu? Hekayənin ən maraqlı hissələrindən biri odur ki, Denisovan bənzəri DNT, insanların yaylanın ən yüksək hissələrində daimi məskunlaşmasından çox əvvəl Tibetlilərin əcdadlarına daxil olmuş ola bilər. 2021-ci il təhlili müvafiq Denisovan introgresiyasının təxminən 48,700 il əvvəl baş verdiyini təxmin etdi, tədqiqatçılar isə EPAS1 haplotipi üzərində güclü seçimin daha sonra, təxminən 9,000 il əvvəl başladığını təxmin etdilər, baxmayaraq ki, hər iki təxmin əhəmiyyətli qeyri-müəyyənlik daşıyır. Bu zamanlama təkamüldə əhəmiyyətli bir prinsipi göstərir. Bir genetik variant bir populyasiyaya daxil olduqdan dərhal sonra faydalı olmaq məcburiyyətində deyil. O, min illər boyu nisbətən neytral qala bilər. Əgər ətraf mühit dəyişərsə və ya bir populyasiya yeni bir ekoloji nişə köçərsə, köhnə bir genetik variasiya qəfildən dəyərli ola bilər. Təbii seçim daha sonra onun tezliyini kəskin şəkildə artıra bilər. Bu halda, miras qalmış bir arxaik DNT parçası, Tibet Yaylasında həyatın onun xüsusi bioloji təsirlərini əlverişli etməsinə qədər insan genetik fonunda gözləmiş kimi görünür. DNT qədim idi. Ona təsir edən seçim nisbətən yeni idi. Təkamül Tibet həllini bir gendən qurmadı. Denisovan əlaqəsi güclüdür, çünki tədqiqatçılara insanlarda adaptiv introgresiyanın qeyri-adi dərəcədə aydın bir nümunəsini verir. Lakin bu, daha böyük mənzərəni gizlətməməlidir. Tibet yüksək hündürlüyə uyğunlaşması bir çox fizioloji sistemi və oksigen hiss etmə, qan damarları, maddələr mübadiləsi və eritropoez ilə əlaqəli genlər daxil olmaqla çoxsaylı genetik bölgələri əhatə edir. EPAS1 ən güclü və ən qeyri-adi siqnallardan biridir, bütün izahat deyil. Digər yüksək hündürlük populyasiyaları ilə müqayisə bu nöqtəni daha da aydınlaşdırır. And populyasiyaları fərqli bir strategiya inkişaf etdirmişlər, ümumiyyətlə hündürlükdə daha yüksək hemoqlobin konsentrasiyalarını qoruyurlar. Efiopiyalı dağlılar isə başqa bir fizioloji nümunə göstərirlər. Buna görə də insanlar, populyasiya tarixi, ətraf mühit və hər qrupa mövcud olan xüsusi genetik variasiya ilə formalaşmış çoxsaylı təkamül yolları ilə yüksək hündürlüyə uyğunlaşmaya nail olmuşlar. Daha dərin dərs sadəcə Denisovanların Tibetlilərə dağlarda sağ qalmaq üçün bir gen verməsi deyil. İnsan təkamülü bundan daha mürəkkəb idi. Qədim populyasiyalar görüşdü, DNT mübadiləsi etdi və nəticədə tanınan qruplar kimi yox oldu, lakin onların genetik materialının bir hissəsi qaldı. Daha sonra, oksigenin az olduğu bir mühitdə, miras qalmış bir seqment qeyri-adi dərəcədə faydalı oldu. Təbii seçim onu gücləndirdi, arxaik genetik tarixin bir fraqmentini canlı bir insan adaptasiyasının bir hissəsinə çevirdi. Tibet EPAS1 hekayəsi buna görə də təkamülün özünün yaratmadığı materialla işləməsinə nadir bir pəncərədir. Faydalı bir mutasiya insanların ona ehtiyac duyduğu anda görünmək məcburiyyətində deyildi. Bəzən təkamül köhnə bir həlli miras ala, onu yeni bir mühitə qarşı sınaqdan keçirə və şərait uyğun olduqda onu qoruya bilər. Tibet Yaylasının seyrək havasında, nəsli kəsilmiş bir insan nəslindən gələn bir DNT parçası cavabın bir hissəsinə çevrilmiş kimi görünür.