Lonvo-z qolu üçün ümumi anjioödem həyat keyfiyyəti göstəricisində başlanğıc səviyyəsindən 23 ballıq irəliləyiş müşahidə edildi. Kontekst üçün qeyd edək ki, cəmi 6 ballıq dəyişiklik klinik cəhətdən əhəmiyyətli hesab olunur. New England Journal jurnalının əlyazmasında, təsdiqlənəcəyi təqdirdə, bu birdəfəlik müalicənin təmin edə biləcəyi unikal dəyər təklifini vurğulayan cəlbedici rəqəmlər və təhlillər də yer alırdı. Məsələn, xəstə səviyyəsindəki məlumatlar göstərdi ki, lonvo-z qolundakı bütün xəstələr 5-ci həftədən 28-ci həftəyə qədər hücum nisbətində başlanğıc səviyyəsindən azalma yaşayıblar. Başqa sözlə, hər bir xəstə, o cümlədən həmin 6 aylıq dövrdə hələ tamamilə hücumsuz olmayanlar da daxil olmaqla, klinik fayda əldə etdi. Bir altqrup təhlili göstərdi ki, lonvo-z qolunda yaş, cins, irq, çəki, coğrafiya, başlanğıc hücum nisbəti və ya əvvəlki terapiyadan asılı olmayaraq hücum nisbətində əhəmiyyətli azalmalar müşahidə olunub. Nəşrdə zamanla HAE hücumlarının orta sayını əks etdirən bir rəqəm də yer alırdı. Bu, xəstələri skrininqdən əvvəlki terapiyalardan keçərək bütün effektivlik qiymətləndirmə dövrünə və krossoverə qədər izləyirdi. Və göstərdi ki, lonvo-z qolu üçün orta hücum nisbətləri 4-cü həftəyə qədər skrininqdən əvvəlki hücum nisbətlərindən xeyli aşağı düşdü. Hücumlar sonrakı aylarda azalmağa davam etdi və 28-ci həftədən sonra krossover dövründə 0-a yaxınlaşdı. Plasebo qolunda, təəccüblü deyil ki, orta hücum nisbətləri xəstələr lonvo-z -a keçənə qədər skrininqdən əvvəlki səviyyələrdən aşağı düşmədi. Bu nöqtədə onlar kəskin şəkildə azaldı və bir neçə ay ərzində 0-a yaxınlaşdı. Həmçinin, qeyd etmək lazımdır ki, başlanğıcda və ya krossoverdə lonvo-z qəbul edən bütün xəstələr məlumatların kəsilmə tarixinə qədər uzunmüddətli profilaktik terapiyadan azad qaldılar. Və nəhayət, əlverişli təhlükəsizlik və tolerantlıq məlumatları müşahidə edildi. Ən çox rast gəlinən müalicə ilə əlaqəli yan təsirlər infuziya ilə əlaqəli reaksiyalar, baş ağrısı və yorğunluq idi. Bütün müalicə ilə əlaqəli yan təsirlər 1-ci və ya 2-ci dərəcəli idi və məlumatların kəsilmə tarixinə qədər lonvo-z qolunda heç bir ciddi yan təsir müşahidə edilmədi. Bu nəticələr xroniki uzunmüddətli profilaktik terapiyalar və ya LTP -lər tərəfindən üstələnməyib. İnanırıq ki, bu, birdəfəlik müalicə olduğu üçün HAE sahəsində həqiqətən də təkbaşına durduqları aydındır. Əksər xəstələr tək bir lonvo-z dozasından sonra bütün 6 aylıq effektivlik müşahidə dövründə hücumsuz və terapiyasız idilər. Preklinik işlərimizə və Faza I/II sınaqlarımızdan əldə etdiyimiz müşahidələrə əsaslanaraq, gözləntimiz budur ki, HAE ilə bütün həyatlarını yaşamış xəstələr yeni normalarına uyğunlaşdıqca bu faiz zamanla daha da artacaq. Bəs bizim üçün növbəti nədir? Bu ilin sonuna qədər FDA -nın lonvo-z üçün BLA müraciətini qəbul etdiyini elan etmək vəziyyətində olacağımızı gözləyirik. Bu arada, gələn ilin birinci yarısında potensial ABŞ bazarına çıxışa hazırlaşdığımız üçün kommersiya öncəsi hazırlıq səylərimiz yaxşı irəliləyir. Bu səylərin əksəriyyəti, tibbi əlaqə, ödəyici ilə əlaqə, müalicə mərkəzinin hazırlığı, paylama planlaması və giriş strategiyası üzrə iş axınları daxil olmaqla, yaxşı irəliləyir. Sahə tibbi, ödəniş və strateji hesablar komandalarımız üçün işə qəbulu tamamladıq və onlar indi ölkə daxilindəki müalicə mərkəzləri ilə əlaqə saxlayaraq təsdiqdən qısa müddət sonra xəstə ehtiyaclarını ödəməyə yaxşı hazır olduqlarından əmin olurlar. Biz həmçinin HAE ilə əlaqəli bir çox yüklər barədə məlumatlılığı artırırıq. İkinci rübdə, ömür boyu xroniki terapiya ilə əlaqəli olanlar da daxil olmaqla, xəstələrin üzləşdiyi çətinlikləri anlamağı yüksəltmək üçün nəzərdə tutulmuş bir xəstəlik məlumatlandırma təşəbbüsü olan haereframed.com saytını işə saldıq. Birlikdə, bu səylər planlaşdırılan bazara çıxışımızı dəstəkləmək üçün lazım olan infrastrukturun, məlumatlılığın və giriş yollarının qurulmasında əhəmiyyətli irəliləyişi əks etdirir. Beləliklə, ATTR kardiomiopatiyası və polinevropatiyası olan xəstələr üçün potensial birdəfəlik müalicəmiz olan nex-z ilə əldə etdiyimiz irəliləyişə keçək. Bu ilin əvvəlində Faza III sınaqlarımızdakı klinik dayandırmaları olduqca sürətlə həll etdiyimiz üçün məmnun idik və bu gün bildirməkdən məmnunam ki, ikinci rübdə hər iki sınaqda qeydiyyatı və dozajı bərpa edə bildik. Tədqiqatçıların iştirakı və həvəsi yüksək olaraq qalır və skrininq nisbətimiz qlobal miqyasda yenidən sürətlə artır. ATTR böyük, böyüyən və yüksək dərəcədə diaqnoz qoyulmamış, əhəmiyyətli qarşılanmamış ehtiyacları olan bir bazardır. Bu gün xəstələrə əsasən stabilizatorlar, susdurucular və ya hər ikisinin birləşməsi ilə xidmət göstərilir. Təxminən bir ay əvvəl, ATTR kardiomiopatiyası olan xəstələr üçün TTR susdurucusu olan eplontersen -in əsas sınağı olan CARDIO-TTRansform -dan məyusedici ilkin nəticələr paylaşıldı. O vaxtdan bəri, bir susdurucunun bir stabilizatorun üzərində işləyib-işləməyəcəyi barədə bəzi mübahisələr yaranıb. Biz və digərləri inanırıq ki, mənfi nəticə bu xüsusi sınaqda eplontersen -ə xasdır və ümumiyyətlə kombinasiya nəticələrinə aid deyil. Biz kombinasiya terapiyasının işləyəcəyinə qətiyyətlə inanırıq, lakin yalnız doğru agentlə. Bu inanc klinik sübutlara əsaslanır. Birincisi, başqa bir xroniki dozalı susdurucu, Vutrisiran -ın, yaxşı nəzarət olunan bir sınaqda stabilizatorların üzərində artıq istiqamətli fayda göstərdiyini qeyd edərik. Lakin daha da əhəmiyyətlisi, xroniki dozalı stabilizatorların və susdurucuların hər birinin monoterapiya məlumatlarında müşahidə olunanlara diqqət yetirərik. Əgər tafamidis və acoramidis kimi təsdiq edilmiş stabilizatorların və eplontersen və patisiran kimi təsdiq edilmiş susdurucuların oxunuşlarına qayıdıb baxsanız, görəcəksiniz ki, xəstələr bu terapiyaları qəbul edərkən irəliləməyə davam edirlər. Niyə belədir? Biz və digərləri əminik ki, bunun səbəbi onların TTR zülalını adekvat şəkildə azaltmaması və ya nəzarət etməməsidir. Təsdiq edilmiş susduruculara diqqət yetirsək, görəcəksiniz ki, onların hər birinin orta TTR azalmaları təxminən 80% təşkil edir. Lakin bu rəqəmin arxasındakı detallar əhəmiyyətlidir. Məsələn, bu susdurucuların 80% azalmaya nail olması bir neçə ay çəkir. Xəstədən xəstəyə TTR -də əhəmiyyətli dəyişkənlik var, bəziləri 90% azalmaya nail olur, bir çoxları isə yalnız 50% və ya 60% azalma əldə edir və hətta fərdi bir xəstədə də PK ilə bağlı problemlər və doza fasilələri və uyğunluq problemləri səbəbindən azalma dəyişir, istər xəstənin davranışı, istərsə də toksiklik səbəbindən. Sadəcə olaraq, görünür ki, bugünkü susdurucular və stabilizatorlar effektivliyi masada qoyur və ATTR-CM kimi yüksək ölüm nisbətinə malik proqressiv bir xəstəlikdə hər gün və hər mikroqram/millilitr TTR əhəmiyyət kəsb edir. Nex-z həm nisbi, həm də mütləq mənada xəstələr üçün TTR zülalının misilsiz azalmasını təmin etmək qabiliyyətini nümayiş etdirmişdir. Faza I məlumatlarımız orta TTR azalmasının 90% olduğunu göstərdi. Bu faiz təsirli olsa da, mütləq TTR azalmasının daha klinik cəhətdən əhəmiyyətli olduğuna inanırıq. Nex-z monoterapiya kimi verildikdə, orta serum TTR 20 mikroqram/millilitrdən az idi, bu da aparıcı xroniki susdurucu ilə müşahidə olunan mütləq səviyyənin təxminən 1/3-i idi. Bu azalma infuziyadan sonra 1 ay ərzində sürətlə əldə edildi və bütün xəstələrdə son dərəcə ardıcıl idi. Ən yaxşısı isə, xəstələr 2021-ci ildə nex-z -in terapevtik dozalarını qəbul etməyə başladılar. Və son məlumatların kəsilmə tarixinə qədər, xəstə daxili TTR nəzarəti sabit idi və birdəfəlik nex-z müalicəsindən sonra bütün xəstələrdə qorunub saxlanıldı. Gələcək konqreslərdə yenilənmiş uzunmüddətli davamlılıq məlumatlarını təqdim etməyi səbirsizliklə gözləyirik. İnanırıq ki, nex-z -in fərqli TTR azalması, Faza I -də xəstələrin əksəriyyətində xəstəliyin sabitləşməsi və ya geriyə dönməsinin müşahidə olunmasının səbəbidir, halbuki potensial rəqiblərimiz xəstəliyin irəliləməsini müşahidə etmişlər. Bundan əlavə, cavab bütün New York Heart Association siniflərindən olan xəstələrdə, həm variant, həm də vəhşi tip xəstəliyi olanlarda ardıcıl olmuşdur və əvvəlki susdurucularla irəliləmiş xəstələri də əhatə edir. Və buna görə də, tafamidis və MAGNITUDE üzərində fayda göstərmək qabiliyyətimizə əhəmiyyətli dərəcədə inanmağa davam edirik. Bundan əlavə, vaxtla məhdudlaşdırılmış bir araşdırma olan CARDIO-TTRansform -dan fərqli olaraq, MAGNITUDE -un əsas son nöqtəsi ciddi şəkildə hadisəyə əsaslanır. Biz MAGNITUDE -a 650-dən çox xəstə qeyd etmişik. Biz bir müddətdir ki, hadisələr toplayırıq və bu hadisələr klinik dayandırma dövründə də davam etdi. Məlumatların vaxtı barədə bizə rəhbərlik etmək hələ tez olsa da, bu gün deyə bilərəm ki, sınaqdakı kor hadisə nisbəti daxili olaraq proqnozlaşdırdığımız aralıqda qalır. Bu ayın sonunda ESC -də ətraflı CARDIO-TTRansform məlumatlarını nəzərdən keçirməyi səbirsizliklə gözləyirik. Və əlbəttə ki, öyrəndiklərimizə əsaslanaraq MAGNITUDE -un dizaynını daha da optimallaşdıran dəyişiklikləri nəzərdən keçirmək imkanımız var. İndi nex-z ilə əlaqəli bu gün paylaşa biləcəyimiz başqa bir həvəsləndirici yeniləməyə keçək. Keçən ilin sonunda bildirdiyimiz kimi, MAGNITUDE -a qeyd olunan xəstələrin 1%-dən azında 4-cü dərəcəli qaraciyər transaminazası yüksəlmələri müşahidə edilmişdir. Bunlar müvəqqəti idi və əksər hallarda heç bir müdaxilə olmadan həll olundu. Qismən müşahidələrin dozajdan 2-5 həftə sonra ardıcıl olaraq baş verməsi faktına əsaslanaraq, onların adaptiv immun cavabdan qaynaqlandığını fərz etdik. Nəticədə, transaminaza yüksəlmələrinin monitorinqini gücləndirmək və müşahidə edildikdə müdaxilə etmək üçün yumşaltma tədbirləri tətbiq etdik. Bu tədbirlər çox sadədir və lazım gələrsə, real dünya kommersiya şəraitində asanlıqla tətbiq oluna bilər. Biz həmçinin daha da irəli getdik, Regeneron və digər xarici ekspertlərlə işləyərək, bu günə qədər bütün nex-z klinik sınaqlarından 600-dən çox xəstə nümunəsindən məlumatları sıraladıq və təhlil etdik. Məqsədimiz, daha yüksək dərəcəli transaminaza yüksəlmələrinə ən həssas ola biləcək altpopulyasiyaların olub-olmadığını anlamaq idi. Bu iş, immun sistemini tənzimləməkdə və yerli və yad peptidlər arasında fərq qoymağa kömək edən hüceyrələrin səthindəki zülallar olan HLA -lara yönəldilmişdi. Bu kor təhlil bir statistik əhəmiyyətli nəticəni ortaya qoydu. C*05:01 kimi tanınan xüsusi HLA allelini daşıyan xəstələrdə daha geniş populyasiyaya nisbətən 3-cü dərəcəli və ya daha yüksək transaminaza yüksəlmələri əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi. Əslində, dozajdan sonra müşahidə olunan ən yüksək 5 yüksəlmənin hər biri bu alleli daşıyan xəstələrdə baş verdi. İndi bunun nə demək olduğu və nə demək olmadığı barədə bəzi vacib kontekst. Təhlil etdiyimiz 600-dən çox nümunənin yalnız 12%-i bu alleli daşıyır və C*05:01 müsbət xəstələrin böyük əksəriyyəti ciddi transaminaza yüksəlmələri yaşamayıb. Beləliklə, biz bu altqrupda belə, xüsusilə də hazırda tətbiq olunan yumşaltma strategiyası ilə əlverişli fayda-risk profilinin potensialını görməyə davam edirik. Bu tapıntı bizə dəyərli bir şey verir: artıq qeyd etdiyimiz ümumi bir siqnal üçün mexaniki bir izahat və baş verməzdən əvvəl daha çox təsirlənmə ehtimalı olan xəstələri müəyyən etmək yolu. Bunu etməklə, nex-z -in uzun müddətdir tanınan potensialını reallaşdırmaq qabiliyyətimizə inamımızı daha da artırır. Beləliklə, növbəti addımlarımız bunlardır. Tapıntıları nəzərdən keçirmək üçün FDA ilə əlaqə saxlayırıq. Bu arada, biz artıq Faza III sınaqlarındakı bütün xəstələr üçün HLA tipləşdirməsini daxil etmək üçün protokollarımızı, tədqiqatçı broşürlərimizi və məlumatlı razılıqlarımızı yeniləmişik. Bu sənədlər qlobal miqyasda tənzimləyici orqanlara, IRB -lərə və saytlara təqdim edilməkdədir. Nəzərdən keçirmələrdən sonra, tədqiqatçılar və xəstələr daha məlumatlı müalicə qərarları qəbul edə bilmələri üçün skrininq zamanı və ya krossoverdən əvvəl HLA nəticələri barədə məlumatlandırılacaqlar. Və beləliklə, yekun olaraq, Intellia -da komandanın əldə etdiyi bütün nailiyyətlərlə son dərəcə qürur duyuram. Biz lonvo-z ilə dünyada ilk potensial in vivo gen redaktə terapiyasının bazara çıxarılmasına doğru irəliləyirik. Bu ilin sonunda MAGNITUDE-2 -də qeydiyyatı tamamlamaq yolundayıq və nex-z üzərindəki HLA işimizlə dəqiq tibbi ən yaxşı şəkildə nümayiş etdiririk. Bu nailiyyətlər, xəstələr üçün yalnız bir doza ilə optimal müalicə nəticələri əldə etmək üçün gen redaktəsinin gücündən istifadə etməyə çalışdığımız bütün digər qabaqcıl işlərimizin üzərinə gəlir.