[P1] Prelude Therapeutics ( NASDAQ: PRLD ) Chardan Capital investor sessiyasında üç prioritet proqram üzrə irəliləyişləri açıqlayıb. Şirkət yeni başladılmış JAK2 proqramını, döş xərçəngi üçün IND təmizlənmiş KAT6A deqradatorunu və miyeloproliferativ neoplazmalar üçün mutant kalretikulin, yəni mCALR proqramını vurğulayıb. Şirkətin maliyyə direktoru Bryant Lim bildirib ki, şirkət təxminən bir il əvvəl bu üç proqrama diqqət yetirmək üçün istiqamətini dəyişib, çünki hər biri klinik olaraq təsdiqlənmiş bir hədəfi əhatə edir. O qeyd edib ki, Prelude 2026-cı ilin ikinci rübündə JAK2 JH2 proqramını klinikaya daxil edib və bu yaxınlarda KAT6 proqramı üçün IND icazəsi alıb, xəstələrin qeydiyyatı tezliklə gözlənilir. Növbəti 12-18 ay ərzində Lim deyib ki, Prelude , Incyte -ın şirkətin proqramları ilə bağlı bir seçimi həyata keçirib-keçirməyəcəyi barədə aydınlıq əldə etməyi gözləyir. O bildirib ki, əgər həyata keçirilərsə, bu seçim 100 milyon dollar qeyri-dilüsiya maliyyələşdirməsi təmin edəcək. Prelude həmçinin 2027-ci ilin ikinci yarısında KAT6 deqradator proqramından ilkin sübut-konsepsiya məlumatlarını bildirməyi gözləyir. [P2] Prelude -un baş elmi direktoru Peggy Scherle deyib ki, KAT6A estrogen reseptor-müsbət döş xərçəngində gücləndirilir və həddindən artıq ifadə olunur, burada estrogen siqnalizasiyasına, MYC tənzimlənməsinə və hüceyrə dövrü gen fəaliyyətinə töhfə verir. O, Pfizer -in KAT6 -ı hədəfləyən proqramından məlumatlara istinad edərək, monoterapiya cavab dərəcələrinin təxminən 10% olduğunu və fulvestrantla birləşdirildikdə cavab dərəcələrinin 30%-in ortalarında olduğunu, eyni zamanda təxminən 10-11 ay proqressiyasız sağ qalma müddəti ilə müşayiət olunduğunu təsvir edib. Prelude -un yanaşması digər KAT6 proqramlarından fərqlənir, çünki onun namizədi hər iki zülalı inhibə etmək əvəzinə KAT6B -ni qoruyaraq KAT6A -nı selektiv şəkildə deqradasiya etmək üçün nəzərdə tutulub. Scherle deyib ki, bu fərq vacib ola bilər, çünki KAT6B sümük iliyi inkişafında rol oynayır, KAT6A isə şiş biologiyasını idarə etdiyinə inanılır. O bildirib ki, neytropeniya Pfizer -in birləşməsi ilə müşahidə olunan əsas doza məhdudlaşdıran toksiklik olub. Prelude hesab edir ki, KAT6B -ni qorumaq terapevtik indeksi yaxşılaşdıra və potensial olaraq neytropeniyanı azalda bilər, baxmayaraq ki, Scherle bu fərziyyənin klinik olaraq sınaqdan keçirilməli olduğunu qeyd edib. O deyib ki, preklinik modellərdə şirkətin KAT6A -selektiv deqradatoru neytrofillərə daha az təsir göstərib. [P3] Prelude həmçinin deqradasiyanın selektivlikdən əlavə üstünlüklər təklif edə biləcəyinə inanır. Scherle deyib ki, KAT6 bir kompleksin hissəsi kimi fəaliyyət göstərir və zülalın deqradasiyası daha geniş kompleksi poza və daha dərin bioloji təsirlər yarada bilər. O bildirib ki, şirkət preklinik modellərdə şiş reqressiyalarını müşahidə edib, inhibitorlarla bildirilən şiş stazı ilə müqayisədə. Planlaşdırılan klinik tədqiqat monoterapiya fəaliyyətini, təhlükəsizliyini və fulvestrantla erkən kombinasiya müalicəsini qiymətləndirəcək. Scherle deyib ki, şirkət nəticədə öz namizədini CDK4/6 inhibitorları və ya CDK4 -selektiv inhibitorları ilə birləşdirməyi və potensial olaraq birinci xətt müalicəsinə keçməyi hədəfləyir. O bildirib ki, ikili KAT6A/KAT6B inhibitorları bu cür kombinasiyalarda çətinliklərlə üzləşə bilər, çünki CDK4/6 inhibitorları da neytropeniyaya səbəb ola bilər. [P4] Prelude -un JAK2 proqramı JH2 domenini və miyeloproliferativ neoplazmalarla əlaqəli olan V617F mutasiyasını hədəfləyir. Scherle deyib ki, şirkət V617F mutasiyasını ehtiva edən “dərin cibə” çatmaq üçün struktur əsaslı dizayn və dərman kimyası səylərindən istifadə edib. Scherle -ə görə, mutasiya, digər iki qalıqla birlikdə, JAK2 -ni aktiv konformasiyada saxlamağa kömək edir. Prelude -un birləşmələri bu cibə daxil olmaq və zülalı qeyri-aktiv konformasiyaya doğru dəyişdirmək üçün nəzərdə tutulub. Şirkət hesab edir ki, onun preklinik məlumatları mutant JAK2 -ni hədəfləyərkən yabanı tipli JAK2 -ni qoruya biləcək potensial, selektivlik və farmakokinetik xüsusiyyətləri nümayiş etdirir. Scherle Prelude -un yanaşmasını Incyte -ın əvvəlki səyləri ilə müqayisə edərək, Incyte -ın müxtəlif formulaları sınaqdan keçirməsinə baxmayaraq proqramı üçün lazım olan farmakokinetik profili əldə etməkdə çətinliklər bildirdiyini deyib. O bildirib ki, Prelude preklinik sınaqlarda tələb olunan potensial və selektivliyi əldə etdiyinə inanır. [P5] Digər JAK2 proqramları ilə müqayisələrə toxunan Scherle deyib ki, şirkətlər müxtəlif analizlər və hüceyrə xətləri istifadə etdiyi üçün çarpaz tədqiqat selektivlik rəqəmlərini şərh etmək çətin ola bilər. Prelude selektivliyi tək bir hüceyrə xətti cütünə etibar etmək əvəzinə mutant və yabanı tipli hüceyrə panelləri üzrə qiymətləndirir. O əlavə edib ki, daha düz farmakokinetik profil daha yüksək ekspozisiya zirvələri olan bir müalicəyə nisbətən lazım olan selektivlik dərəcəsini azalda bilər. Prelude Therapeutics Inc xərçəng üçün dəqiq dərmanlar inkişaf etdirməyə fokuslanmış klinik mərhələli bir biofarmasevtik şirkətdir. Şirkət şişlərdə genetik və molekulyar zəiflikləri aradan qaldırmaq üçün nəzərdə tutulmuş kiçik molekullu terapiyaları müəyyən etmək üçün xərçəng biologiyası, dərman kimyası və hədəflənmiş dərman kəşfi yanaşmalarından istifadə edir. Prelude -un tədqiqat boru kəmərinə SMARCA4 itkisi olan xərçənglər üçün inkişaf etdirilən selektiv SMARCA2 zülal deqradatoru PRT3789 və onkoloji tətbiqlər üçün qiymətləndirilən selektiv siklin-asılı kinaz 9 ( CDK9 ) inhibitoru PRT2527 daxildir.