Biz ATS konfransı zamanı bu məlumatları vurğulamağı və aylıq 400 milliqram çoxdozalı, eləcə də birdəfəlik 600 milliqram dozalı məlumatlarımızı paylaşmaq üçün investor veb-yayımına ev sahibliyi etməyi səbirsizliklə gözləyirik. Artıq aralıq məlumatlarımızla terapevtik cəhətdən əhəmiyyətli AAT bərpası əldə etdiyimiz üçün, 2026-cı ilin ortalarında potensial sürətləndirilmiş təsdiq yolu ilə bağlı tənzimləyici rəy almaq yolundayıq. Biz həmçinin RNA redaktəsi sahəsindəki uğurlarımızı inkişaf etdirərək növbəti namizədimiz olan WVE-008 -i bu il klinikaya doğru irəlilədirik ki, bu da PNPLA3 qaraciyər xəstəliyi ilə yaşayan 9 milyon insana kömək etmək potensialına malikdir. Daha yüksək BMI olan iştirakçılarda IIa faza sınağımızın başlanmasından dərhal sonra, 007 -ni inkretinlərlə birlikdə və inkretin müalicəsinin dayandırılmasından sonra dəstəkləyici müalicə kimi qiymətləndirən tədqiqatlara başlamağı planlaşdırırıq. RNA redaktəsi sahəsində 006 ilə sahəyə rəhbərlik etməyə davam edirik. Davam edən RestorA-2 sınağımızdan əldə edilən klinik məlumatlar artıq 006 -nın AATD ilə yaşayan şəxslərə çox ehtiyac duyulan yeni terapevtik seçim təmin etmək potensialını nümayiş etdirmişdir, o cümlədən kəskin faza reaksiyası zamanı 20 mikromolardan çox AAT zülalı istehsal etməklə. Qeyd etmək vacibdir ki, bu kəskin faza reaksiyaları AATD -də ağciyər zədələnməsinin əsas səbəbləridir. Klinik məlumatlar, hətta I faza populyasiyasında belə, yağ itkisi, xüsusilə visseral yağ itkisi və əzələ qorunması ilə bədən tərkibində yaxşılaşma, ildə bir və ya iki dəfə dozalama potensialı ilə təsirli davamlılıq və təmiz təhlükəsizlik profilini nümayiş etdirməyə davam edir. Biz 007 -ni inkişafın növbəti mərhələlərinə sürətləndiririk, burada onun bir çox müalicə şəraitində tam potensialını açmaq imkanımız var, daha yüksək BMI olan və diabetli və ya diabeti olmayan iştirakçılarda IIa faza sınağımızla başlayaraq. FDA bu yaxınlarda INLIGHT -ın çoxdozalı hissəsini qəbul etdiyi üçün bu rübdə IIa faza sınağımıza başlamağa hazırlaşırıq. Paul Bolno : Təşəkkürlər, Kate , və bu gün zəngimizə qoşulan hər kəsə sabahınız xeyir. İlin əvvəlində 2026-cı il üçün əsas prioritetlərimizi müəyyənləşdirdik: WVE-007 -nin, piylənmə üçün INHIBNE GalNAc siRNA proqramımızın inkişafını sürətləndirmək və AATD üçün WVE-006 -nın rəhbərlik etdiyi və PNPLA3 qaraciyər xəstəliyi üçün WVE-008 -in izlədiyi RNA redaktəsi portfelimizi sürətlə inkişaf etdirmək. Bu gün bu məqsədlərə doğru əldə etdiyimiz əhəmiyyətli irəliləyişlər barədə məlumat verməkdən məmnunam. Biz 007 -ni sürətlə inkişaf etdiririk ki, bu da piylənmə də daxil olmaqla kardiometabolik xəstəliklərin müalicəsində transformativ potensiala malikdir. Sinifinin ən yaxşısı olan kimyamızdan istifadə edərək, 007 yüksək dərəcədə fərqlənən bir profil nümayiş etdirməyə davam edir. Aparıcı RNAi və RNA redaktəsi proqramlarımızdan əlavə, biz bifunksional modalitemiz vasitəsilə innovasiyanın sərhədlərini genişləndirməyə davam edirik ki, bu da bizə tək bir konstruktla və tək bir dozada xəstəlikləri müalicə etmək üçün həm susdurmağa, həm də redaktə etməyə imkan verir. Biz həmçinin yeni hepatik və ekstrahepatik namizədlərin artan bir boru kəmərini inkişaf etdiririk. Əldə etdiyimiz əhəmiyyətli irəliləyişlərlə, biz xəstələr üçün transformativ terapiyalar boru kəmərimizi inkişaf etdirmək üçün yaxşı mövqedə və yaxşı kapitallaşdırılmış vəziyyətdə olduğumuza inanırıq. İndi sözü Erik -ə vermək istərdim ki, o, AATD üçün WVE-006 və piylənmə üçün WVE-007 -ni inkişaf etdirmək üçün mülkiyyət kimyamızdan və insan genetik məlumatlarından necə istifadə etdiyimizi müzakirə etsin. Erik ? Erik Ingelsson : Təşəkkür edirəm, Paul , və bu gün zəngimizə qoşulan hər kəsə təşəkkür edirəm. Alfa-1 antitripsin çatışmazlığı üçün GalNAc-siRNA redaktə oliqonukleotidimiz və ya AIMer olan WVE-006 ilə başlayacağam. ATD RNA redaktəsi üçün unikal cəlbedici bir xəstəlikdir. Bu, SERPinA1 geni ndə tək, yaxşı xarakterizə edilmiş genetik variantın səbəb olduğu monogen bir xəstəlikdir ki, bu da səhv qatlanmış alfa-1 antitripsin və ya AAT zülalı teredZ-AAT -a gətirib çıxarır. Sağlam dövr edən AAT , MAAT -a çevrilərək iltihabi və ya infeksion hadisələr zamanı ağciyərləri qoruyur. ATD bəzən səbəbsiz yerə genetik KOAH adlandırılır. Funksional AAT -nin dinamik istehsalı olmadan, xəstələr ağciyər zədələnməsi və nəticədə xroniki öskürək, təkrarlanan infeksiyalar və nəfəs darlığı ilə xarakterizə olunan emfizema və bronxiektaziya inkişaf riski altındadırlar. Paralel olaraq, Z-AAT hepatositlər də toplanır və proqressiv qaraciyər zədələnməsinə və qaraciyər xəstəliyi riskinə səbəb olur. Qaraciyərdə mutant transkripti düzəltməklə, RNA redaktəsi xəstəliyin həm ağciyər, həm də qaraciyər təzahürlərinin kök səbəbini aradan qaldırır. ABŞ və Avropa da təxminən 200,000 insan homozigot PICV-AATD ilə yaşayır. Bu, xəstələrin işləmək, uşaqları ilə oynamaq və ya hətta poçt qutusuna getmək qabiliyyətinə təsir edən dağıdıcı bir xəstəlikdir. Hal-hazırda, AATD üçün yeganə təsdiq edilmiş müalicə həftəlik IV plazma dan alınan artırma terapiyasıdır ki, bu da bir neçə məhdudiyyətə malikdir. Sabit cədvəlli dozada dinamik cavabın bərpası yoxdur, bu da infeksion və ya iltihabi hadisələr nəticəsində kəskin boşluq reaksiyası zamanı AAT zülalı çox aşağı düşərsə, xəstələri risk altında qoyur. IV terapiya vaxt aparır və tez-tez xəstə ziyarətləri tələb edir və IV terapiya bu xəstələrdə qaraciyər xəstəliyinin inkişafını aradan qaldırmaq üçün AAT -ni azaltmaq üçün heç bir şey etmir. RNA redaktəsi , kəskin boşluq reaksiyası zamanı tələbi ödəmək üçün AAT istehsalı da daxil olmaqla, heterozigot boşT-bənzər fenotipi bərpa etmək üçün nəzərdə tutulmuşdur. Bu, RNA redaktəsi ilə mövcud artırma standart müalicəsi arasında xüsusilə vacib bir fərqdir ki, biz həkimlər və xəstələrlə söhbətlərimizdə bunun əks-sədasını eşitməyə davam edirik, çünki xəstələr infuziyalar arasında infeksiyalar yaşadıqda adekvat ağciyər qorunmasının olub-olmadığı barədə qeyri-müəyyənlik var. Belə kəskin kəskinləşmələr, xəstənin tənəffüs simptomlarının qəfil pisləşməsi, tez-tez təcili müalicə tələb edən, həftəlik artırma terapiyası ilə belə, ildə orta hesabla təxminən iki dəfə baş verir. 006 yüksək spesifik və effektiv GalNAc AIMer -dir. İnkişafda olan DNT redaktə terapiyaları ndan fərqli olaraq, RNA redaktəsi DNT -ni dəyişdirmir və 006 sistemik və qaraciyər iltihabı ilə əlaqəli ola bilən, potensial olaraq hepatosellular stress ə səbəb olan və hepatik kəskin faza reaksiyası nı aktivləşdirən lipid nanoparçacıkları və ya LNP -lərlə çatdırılma tələb etmir. 006 həmçinin DNT redaktəsi ilə əlaqəli olan geri dönən girov yan redaktələrdən və zədələrdən qaçır. 006 ilə məqsədimiz boşluq bənzəri fenotipi yenidən yaratmaqdır, çünki heterozigot PINC fərdlərinin həm ağciyər, həm də qaraciyər xəstəliyi riskinin əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olduğu yaxşı müəyyən edilmişdir. T fərdləri 11 mikromolar qoruyucu həddindən yuxarı baza AAT səviyyələrini, ümumi AAT -nin 50% -dən yuxarı vəhşi tip MAAT -ı saxlayır və ən əsası, kəskin infeksiya zamanı dinamik AAT cavabı yaratmaq qabiliyyətini qoruyurlar. Bu kombinasiya, qorunan beta səviyyələri və orijinal MAAT -ın əhəmiyyətli nisbəti və qorunan kəskin faza cavabı 006 üçün qoyduğumuz və payızda RestorAATion-2 sınağımızın aralıq nəticələrində təmizlədiyimiz baryerdir. Biz nümayiş etdirdik ki, 006 -nın 200 milliqram iki həftəlik dozası endogen MAAT zülalı nı terapevtik cəhətdən əhəmiyyətli səviyyələrə bərpa edə və mutant AAT -ni azalda bilər. Bu, zamanla qaraciyər sağlamlığının yaxşılaşmasına və potensial olaraq daha yüksək MAAT istehsalına gətirib çıxaracaq, preklinik olaraq müşahidə etdiyimizə uyğun olaraq və nəticədə AAT -də ağciyər və qaraciyər nəticələrinin yaxşılaşmasına səbəb olacaq. Ən əsası, biz göstərdik ki, 006 iltihabi stressə qarşı bədənin fizioloji cavabını bərpa edir, bu da IV artırma ilə mümkün deyil. İndi 400 milliqram çoxdozalı kohortumuzdan gələn məlumatlarla, biz MC -bənzər fenotipi daha rahat aylıq dozalama intervalında yenidən yaratmağa davam etməyi gözləyirik. Piylənmə üçün INHBE GalNAc-siRNA proqramımız olan WVE-007 -yə keçək. Piylənmə ilə yaşayan insanlar NASH , tip 2 diabet və ürək-damar xəstəlikləri kimi bir sıra xəstəliklər üçün nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksək risklə üzləşirlər. Həddindən artıq bədən yağı, xüsusilə visseral yağ , bu yüksək xəstəlik riskinin əsas səbəbidir. Mövcud standart müalicə terapiyaları həm yağ, həm də əzələ itkisi vasitəsilə bədən çəkisini azaldır və yüksək dayandırma nisbətlərinə malikdir, bu da uzunmüddətli sağlamlıq faydaları potensialını məhdudlaşdırır. İdeal bir piylənmə terapiyası bunun əvəzinə zərərli visseral yağı , yəni ən çox MASH tip 2 diabet və ürək-damar xəstəlikləri ilə əlaqəli olan orqan ətrafındakı yağı seçici şəkildə azaltmalı, eyni zamanda dərialtı yağı və qaraciyər steatozunu azaltmalı və kritik olaraq skelet əzələsini qorumalıdır. Əzələ qorunması niyə vacibdir? Çünki əzələ əsas metabolik sürəti, qlükoza utilizasiyasını və insulin həssaslığını dəstəkləyir. Həmçinin, o, çəki artımının, əsasən yağdan, qarşısını alır ki, bu da inkretin terapiyalarını dayandıran fərdlərin əksəriyyətində baş verir. Və unutmayın ki, fərdlərin 70% -ə qədəri bir il ərzində inkretini dayandırır. Ümumi və xüsusilə visseral yağ ı azaldarkən əzələni qorumaq piylənmə dərmanı üçün ideal profildir və visseral yağ kütləsi ndə artıq 5% -dən 10% -ə qədər azalma bir çox qarşısı alına bilən metabolik xəstəliklərin riskini azaltmaqla və xəstənin funksiyasını və həyat keyfiyyətini qorumaqla birbaşa sağlamlıq nəticələri ilə əlaqəli olduğu yaxşı müəyyən edilmişdir. Bütün bu faydalar 007 -nin təsir mexanizmi ilə təmin edilə bilər. İştaha təsir etmək əvəzinə, o, dizdə və aşağı serum aktinində, lipoliz ə əyləc qoyan adositlər ə siqnal verən qaraciyərdən alınan hepatokin i susdurur. Bu əyləcləri aradan qaldırmaq kalori məhdudiyyəti olmadan və inkretin əsaslı terapiyalarda müşahidə olunan əzələ itkisi olmadan yağ itkisinə səbəb olur. Bu yanaşma həmçinin insan genetikasına əsaslanır, çünki heterozigot itki funksiyası variantlarının daşıyıcıları, təbiətin öz nokdaun eksperimentləri, daha aşağı bel-bud nisbəti və daha aşağı visseral həcm , eləcə də daha aşağı trigliseridlər , ApoB və HbA1c və daha yüksək HDL xolesterin ilə sübut olunan daha aşağı visseral yağ ilə idarə olunan daha sağlam ümumi metabolik profil nümayiş etdirirlər. Bu daşıyıcılar həmçinin ALT kimi qaraciyər zədələnməsinin ölçüsü və CT1 kimi qaraciyər iltihabı və fibrozunun ölçüsü kimi qaraciyər xüsusiyyətləri ilə əlverişli əlaqələrə və ən əsası, tip 2 diabet və koronar ürək xəstəliyi inkişaf riskinin azalmasına malikdirlər. Və əvvəlki zənglərdə dediyimiz kimi, insan genetikası ilə dəstəklənən hədəflər dərman inkişafında 2 -dən 4 dəfəyə qədər daha yüksək uğur ehtimalına malikdir. IvenE bu imkanın dərslik nümunəsidir. Biz aktivin E liqandını IBE susdurulması vasitəsilə onun reseptoru ALK 7 üzərində hədəfləməyi bir neçə səbəbə görə seçdik. GalNAc-siRNA ilə hepatositlər də zülal istehsalını yuxarı axın mənbəyində dayandırmaq bu yolu təsir etmək üçün ən səmərəli və davamlı yoldur. Həmçinin, müxtəlif toxumalarda bir çox liqand vasitəsilə siqnalları induksiya edən bir reseptoru deaktiv etmək əvəzinə aktivin E -ni yatırmaq, istənməyən nəticələr riskinin daha aşağı olduğu daha seçici bir yanaşmadır. Bu seçicilik uzunmüddətli təhlükəsizlik və klinik tərcümə üçün xüsusilə vacibdir. CER-07 -nin IE -ni davamlı olaraq yatırma qabiliyyəti mülkiyyət kimyamız və SNAiRNAign tərəfindən idarə olunur. RNAi yaxşı müəyyən edilmiş terapevtik modalite olsa da və IBE -ni hədəf kimi dəstəkləyən geniş insan genetik məlumatları olsa da, biz mülkiyyət kimyamızın bizi oxşar yanaşma tətbiq edən digərlərindən fərqləndirdiyinə inanırıq. 007 Wave -in mülkiyyətində olan feno dizaynı , o cümlədən onurğa serokimyası və PN kimyası ilə yüksək dərəcədə fərqlənir ki, bu da AVO2 ilə qarşılıqlı təsirləri gücləndirir, yüklənmiş risk kompleksini sabitləşdirir və qaraciyər təsirini yaxşılaşdırır. Bu, sənaye standartı siRNA elmi ilə müqayisədə dramatik şəkildə yaxşılaşdırılmış potensial və davamlılığa kömək edir. Aşağı BMI -li, başqa cür sağlam fərdlərdən əldə edilən aralıq I faza ENLIGHT məlumatlarımız bu mülkiyyət kimyasının və əsas insan genetikasının artıq bir dozadan sonra yağsız kütlənin qorunması və ümumi yağda, visseral yağda və tullantıların tamamlanmasında klinik cəhətdən əhəmiyyətli azalmalarla tərcümə olunduğunu təsdiqləyir. Chris -in bir azdan daha ətraflı müzakirə edəcəyi kimi, biz 007 -ni INLIGHT -ın IIa faza hissəsində daha yüksək BMI və komorbiditələri olan xəstələrə sürətlə irəlilədirik, burada elmi əsas daha böyük bir təsir proqnozlaşdırır. Aktiv